DEPRESYON’UN GENETİK ,BAĞIRSAK, İNFLAMASYONLA BAĞLANTILI BİLMEDİĞİMİZ 14 FARKLI GERÇEĞİ

Depresyon, hem genetik hem de çevresel faktörlerin etkilediği çeşitli nedenlerle oluşan karmaşık bir hastalıktır. Bu yazıda, genetik, bağırsak mikropları, bağırsak-beyin ekseni ve depresyon ile iltihap arasındaki bağlantılar tartışıyor olacağız.

Giriş

Depresyon nedir?

Depresyon (Unipolar Depresyon, Major Depresyon ve Major Depresif Bozukluk olarak da adlandırılır) .Depresyon hem genetik hem de çevresel  faktörler içeren karmaşık bir hastalıktır. Depresyona neyin neden olduğunu tam olarak anlamıyoruz.

Çelişkili sonuçlar depresyon tedavisinde antidepresanların etkinliğine bakan çalışmalardan kaynaklanmaktadır.

Tedavisinde   nörotransmitterin geri alım inhibitörleri kullanılmaktadır bunlar  düşük etkinliğe sahiptir; çünkü hastaların% 30 – 40’ı bu ilaçlara cevap vermez ve hastaların% 60 – 70’inde remisyon yaşanmaz ( R ,  R ).

Buna ek olarak, hastalar tipik olarak çok ciddi yan etkilere maruz kalırken, bu ilaçlar ruh halinde iyileşmeyi görmek uzun sürebilir .

Depresyon Tanı Kriterleri

Depresyon için tanı ölçütleri şunlardır ( R ):

• Depresyon veya sinirlilik hali
• Sevindirici aktivitelere olan ilgi azalır ve zevk elde etme yeteneği azalır
• Önemli kilo alımı veya kaybı (bir ayda>% 5 değişiklik)
• Uykusuzluk veya aşırı uyuma
• Psikomotor ajitasyon veya gerilik
• Yorgunluk veya enerji kaybı
• Değersizlik veya aşırı suçluluk hissi
• Düşünme veya konsantre olma becerisi azlığı
• Tekrarlayan ölüm veya intihar düşünceleri

Depresyon İçin Risk Faktörleri

Depresyon için bilinen risk faktörleri şunlardır ( R ):

• Dişilerin erkeklerden yaklaşık iki kat daha fazla depresyon geçirme olasılıkları vardır.
• En yüksek risk yaş grubu 25-30 arasında
• Boşanmış, ayrı veya dul olan insanlar evli veya evli olmayan insanlardan daha fazla depresyon riskine sahiptir
• Yıllık 20.000 tl den daha düşük gelir ve gelir arttıkça depresyon oranları düşer.
• Stresli hayat olayları
• Erken travma
• Kardiyovasküler hastalık, AIDS, solunum yolu hastalıkları, kanser, Parkinson hastalığı

Depresyon Gerçekten Düşük Serotonin Nedeniyledir?

Çoğu antidepressan , sinaptik yarıktaki nörotransmitterlerin serotonin ve norepinefrin miktarını arttırmayı amaçlar .

Nörotransmitterler, bir sinir hücresinden başka bir sinir, kas hücresi veya bez hücresine sinyaller ileten kimyasal maddelerdir. Günlük hayat ve işlevleri şekillendirmede önemli bir rol oynarlar. Dopamin, norepinefrin ve serotonin gibi 100’den fazla nörotransmitter vardır.

Bununla birlikte, düşük serotonin ve norepinefrinin depresyona neden olup olmadığı halen cevapsız bir soru olmaya devam etmektedir, çünkü depresyondaki insanların düşük serotonin ve norepinefrinleri teyit etmek için çok sayıda girişim başarısız olmuştur ( R1 , R2 ).

Dahası, çoğu seçici serotonin geri alım inhibitörü beynin serotonini derhal arttırırken, hastalar ilacı başladıktan haftalar sonrasına kadar ruh hallerinde belirgin bir  düzelme yaşamazlar ,çok sonraları düzelmeler olabilir oysaki sorun serotonin azlığı olsaydı belkide seretonin seviyeleri yükselir yükselmez etki göstermesi gerekmiyormuydu diye kafamıza soru işaretleri takılıyor  ( R ).

Antidepresanlar, monoamin oksidazın inhibisyonu veya spesifik nörotransmitterlerin geri alınması gibi biyokimyasal bazlar oluşturmasına rağmen, depresyonun teşhisi ve tedavisi, ölçülen biyokimyasal dengesizlikler ( R ) değil semptomlara dayanmaktadır .

Bunun birçok farklı katkıda bulunan ancak bir tedavinin bulunduğu karmaşık bir hastalık olması, düşük tedavi yanıt oranlarını açıklayabilir.

Depresyonun Genetiği

Depresyon için sorumlu genleri veya genetik mutasyonları tanımlamak için, çeşitli depresyon durumlarda farklı genlerde mutasyonlar da  neden olabilir, çünkü tedavide  sınırlı bir başarı elde edilmiştir R .

Çeşitli kapsamlı çalışmalar (genom çapında ilişki, ailesel ve ikiz çalışmalar), çoklu genlerin etkileşimlerinin ve bu genlerin etkileşimlerinin ve çevresel faktörlerin depresyondan sorumlu olduğunu göstermektedir ( R , R2 ).

Sistematik bir genomik çalışma, bağışıklık fonksiyonu ve iltihap ile ilgili genleri depresyonun genetik nedenleri olarak tanımladı ( R ).

Bir başka kapsamlı genetik çalışma, bu tabloda ( R ) listelenen depresyon için bir risk faktörü olarak serotonin işlevleri, sirkadyen ritim ve diğer nörotransmiter genlerle ilgili genleri belirledi :

Majör depresif bozukluk-tekrarlayan tek kutuplu (MDD-RU) bozuklukla ilgili aile çalışmaları, birinci derece akrabaların artmış risk ( R ) olduğunu göstermiştir.

Serotonin taşıyıcı gen (SLC6A4), MDD ( R ) ile ilişkilidir . Serotonerjik taşıyıcı gen ve serotonerjik sistemle ilgili diğer genler, çeşitli antidepresanların bu sistem üzerinde etkili olması nedeniyle depresyona yatkınlık için aday genlerdir.

Diğer altı MDD duyarlı geni, APOE (Apolipoprotein E), DRD4 (Dopamin reseptörü D4), GNB3 (Guanin nükleotid bağlayıcı protein subunit beta 3), MTHFR (metil tetrahidrofolat redüktaz), SLC6A3 (sodyum bağımlı dopamin taşıyıcı) ve SLC6A4 ( R ) .

Bağırsak Mikrobiyomu

İnsan vücudundaki her hücre için, bağırsaktaki mikroorganizmaların on hücresi vardır. Ortalama insan bağırsağı, bakteri, mantar ve virüs gibi 10.000.000.000 mikro mikroorganizmaya ev sahipliği yapar  . Bağırsak mikrobiyomu (bu mikroorganizmaların tüm genleri insan genomundan ( R )  150 kat fazla gen içerir .

Bakterilerin üç büyük grubu : Bacteroides, Firmicutes ve Actinobacteria,bunlar kalın bağırsakta yaşar. Bu bakterilerin çoğunun büyümek için oksijene ihtiyacı yoktur (anaerobiktir).

Bağırsak bakterilerinin çeşitliliği esas olarak ( R ) aşağıdaki etmenlerden  etkilenir :

• Annemizin bağırsak bakterileri
• Diyetimiz
• ilaç
• Enfeksiyon (lar)
• Nörotransmiterler
• Hormonlar
• çevre
• Stres

Bağırsak bakterilerimizin çeşidi, çevremize yanıt olarak kolaylıkla değişirken, genlerimiz değişmeden kalır. Çünkü bakterilerin yaşam ömrü çok kısadır ve kaynaklar için rekabet eder ve kendi aralarında etkileşime girerler.

Diyet Mikrobiyomu Değiştiriyor

Farelerde  normal yemeye oranla% 50  sığır eti dahil diyet değişiklikleri dışkıda bakteri kompozisyonunu önemli ölçüde değiştirir ve aynı zamanda anksiyete benzeri davranışları üç ayda ( R ) düşürür .

Nörotransmitterler ve Hormonlar, Gut Mikrobiyolojisi vs İki Yönlü Bir Etkileşim

Nörotransmitter veya hormonal ortamdaki değişiklikler aynı zamanda bağırsak mikrobiyolojisini de etkileyebilir, çünkü sosyal bozulma yaşayan fareler, başlangıçtaki veya kontrol farelerindeki ( R ) aynı farelerden daha az mikrobik çeşitlilik ve zenginlik sergiler .

Ayrıca, mikrop içermeyen fareler, birçok nörotransmitterin yüksek devir hızı ve sinaptik plastisite ile ilişkili genlerin değişmiş ifadesi göstermekte olup , bu da normal bağırsak mikrobiyotasının beyin gelişimini ve davranışını modüle ettiğini göstermektedir ( R ).

İnsanlar ve bağırsak mikroorganizmaları arasında iki yönlü bir ilişki vardır.

Bağırsak mikrobiyal metabolizmasında Etkilenen Hastalıklar

Kaynak: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3092099/

Bağırsak Mikrobiyomunun Depresyona Etkileri

Bağırsak Bakterileri Beyin Gelişmesine Etkisi

Bağırsak bakterileri olmadan büyüyen kemirgenler (mikropsuz sıçanlar ve fareler) olgun enteroendokrin sistemi (gastrointestinal sistemin hormon üretim sistemi) yoktur. Bağırsak bakterileri olanlara kıyasla nörotransmisyonda da farklılıklar gösterirler. ( R ).

Farelerde Bağırsak Bakterilerinin Değiştirilmesi Beyin ve Davranışlarını Değiştirir

Bağırsak bakterisi olmayan fareler spontan hareketleri artar endişeli tavırlar sergilerler,bu durum beyinde  noradrenalin, dopamin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin artan devinimleri ile açıklanabilir R .

Yenidoğan sıçanlar annelerinden ayrıldıklarında sonra stres yaşar ve depresyona girerler. Diyetlerine Bifidobakteryum ilavesi, stresi ve depresyonu hem davranış hem de nörokimyasal olarak tersine çevirir. Bununla birlikte, Bifidobakteryum antidepresan citaloprama ( R ) göre daha az etkilidir

Mikropsuz fareler ile normal farelerin davranışları karşılaştırıldığında farklı davranış sergiledikleri görülmüştür ,bakteri taşımayan farelere normal farelerin dışkıları bağırsaklarına verildiğinde bu farelerde diğer fareler gibi davranış sergilemeye başlamışlardır( R ).

Farelere antibiyotik verildiğinde bağırsak bakterileri geçici olarak değişir. Beyinde (hipokampüs) BDNF’nin etkisi artar ve yaratıcılık davranışlarını gelişir  ( R ).

Probiyotik İnsanlarda Depresyonu Azaltır

Probiyotikler , hem sağlıklı bireylerde hem de majör depresif bozukluğu olan 60 yaşın altındaki hastalarda ( R ) depresyon skorlarını önemli ölçüde azalttı.

1. helveticusve B. longum sağlıklı gönüllülerde düzenli olarak alındığında depresyonu azalttı ( R ).
2. acidophilus, L. caseive B. bifidum’un bir karışımı depresyonu azalttı ve ayrıca majör depresif bozukluk ( R ) olan hastalarda insülin düzeylerini, insülin direncini ve hs-CRP’yi ve artmış glutatyon düzeylerini düşürdü .

Probiyotiklerin ruhsal durumu ve beyin işlevini nasıl geliştirdiğini öğrenmek için bu yazıyı okuyun .

Bağırsak Mikrobiyota-Beyin Bağlantısı ve Depresyon

Bağırsak-Beyin Ekseni

Bağırsak-beyin ekseni,  bağırsak ve bağırsak mikrobiyotası ve beyin arasındaki iletişimdir ( R ).

Bağırsak ve beyin ile, bağırsak mikropları arasında sinirsel, kimyasal, humoral ve immünolojik sinyalleri içerir.

 İltihaplı gut hastalıklarına sahip insanlarda depresyon ve anksiyete vardır  ( R ). IBS hastalarının% 50-90’ında bir psikiyatrik bozukluk ( R ) olduğu tahmin edilmektedir .

İnflamasyon, Depresyona Katkıda Bulunabilir

Depresyonun inflamasyonla olan bağlantısı birkaç sitokin hipotezi, uyuşukluk, ateş, iştah azalması,  veya cinsel aktivitedeki azalmaya ve uykuda harcanan zamana ( R ) bağlı olarak çeşitli depresyon semptomlarının hastalık davranışlarına benzediği gözlemiyle ortaya çıktı .

Ayrıca, interferonlar ve interlökin-2 gibi sitokin tedavisi ile tedavi edilen hastalar sıklıkla bir yan etki ( R ) olarak depresyon yaşarlar .

Hastalık davranışları iyileşmeyi kolaylaştırabilir. Hasta kişilerin serbest bırakılması, enfeksiyon yayma ihtimalini azaltır ( R , R2 ).

Depresyon hastalarında ( R ) daha fazla bağışıklık aktivasyonu insidensi vardır .

SSRI’lar (Selektif Serotonin Geri Besleme İnhibitörleri) hastalığa yakalanma hissini azaltmazken, SSRI’lar inflamatuar sitokinleri azaltır ve anti-inflamatuar sitokinleri ( R1 , R2 , R3 ) artırır .

Dahası, sitokinle indüklenen depresyonu olan hastalar tipik olarak SSRI’lara iyi yanıt verirler . Bununla birlikte, depresyon ve hastalık davranışı için tanısal kriterler  arasında pek çok farklılık vardır ve inflamasyonun aslında depresyona ( R ) neden olup olmadığı konusunda kanıtlar çelişkilidir .

Tüm hastaların depresyonu yoktur ve tüm depresyon hastalarında yüksek enflamasyon belirteçleri bulunmamaktadır. Özetle, bu, iltihaplanmanın (serotonin eksikliği kadar) doğrudan bir depresyon nedeninden ( R ) değil de normal bir iltahaplanma olabileceğide mümkündür .

Yine de, enflamatuar sitokinlerin düzenlenmesi, bulmacanın bir parçası olabilir.

Bağırsak Geçirgenliği ve Depresyon

Bağırsak mukozal bariyeri ve mukozal bağışıklık sistemi bağırsak bağışıklık sisteminden bağırsak lümenindeki bağırsak mikroplarını tutar. Tehlikeli bağırsak bariyeri, bakterilerin bağışıklık sistemini aktive etmesini sağlar ve bu da iltihabı ( R ) artırabilir .

Bakteriler bağırsak bariyerinden geçtiklerinde bağırsak bağışıklık sisteminin aktivasyonu ve inflamatuvar sitokinleri artırabilir. Bu süreç, bağırsak bariyer fonksiyonu restore edildiğinde veya probiyotikler ( R ) uygulandığında düzelebilir.

Sızdıran bağırsak varlığında, kötü bağırsak bakterileri, TLR4 reseptörü ( R ) yoluyla iltihabı tetikleyebilir .

İnsanlarda, zararlı bağırsak varlığına işaret eden zararlı bağırsak bakterilerine karşı serum antikorlarının (IgA ve IgM) varlığı depresyonu% 90 doğrulukla ( R ) öngörebilir .

Bağırsak Bakterilerinin Stres Yanıt Sistemine Etkileri

Çoğu depresyon hastasında stres yanıt sistemi işlev bozuklukları (HPA eksen disfonksiyonu) vardır ve HPA eksen disfonksiyonunun çözülmesi hastalığın hafifletilmesi ile iyi ilişkilidir ( R ).

Monoamin geri alım inhibitörlerinin ayrıca glukokortikoid reseptör direncini azalttığı ve böylece HPA eksen disfonksiyonunu düşürdüğü bulunmuştur, bu nedenle HPA eksen disfonksiyonlarını  hedef alan ilaçlar majör depresyon ( R ) için etkili tedaviler olabilir .

Bağırsak florasının kolonizasyonu, strese tepki  değerini değiştirir. Bağırsak bakterisi olmayan, hafif gerilme stresine maruz kalan yetişkin fareler, bağırsak bakterileri ( R ) olan farelere göre daha kuvvetli stres yanıtı sergiler . Bağırsak bakterisi olmayan farelerde bu daha kuvvetli stres tepkisi, Bifidobacterium infantis  ( R ) adlı probiyotik bakteri vererek azaltılabilir  .

Sıçanlarda yenidoğanların anneden uzaklaştırılmasından kaynaklanan stres bağırsak mikrobiyota uzun vadede ( R1 , R2 , R3 ) değişebilir .

Probiyotiklerin uygulanması bağırsak permeabilitesini azaltarak ve enflamatuar yanıtları zayıflatarak stres tepkisini zayıflatabilir ( R1 , R2 ).

Bağırsak probiyotikleri Nörotransmitter Üretimini Etkilemektedir

Bakteriyel Atık Kimyasalları Nörotransmitter Olarak Görev Yapabilir

Bağırsak bakterileri, kandaki kimyasal maddelerin (metabolitlerin) büyük modülatörüdür. Bunların bazıları beyindeki nörotransmitter öncüllerini etkileyebilir veya  nöroaktif özelliklere sahip olabilir.

Bağırsak mikropları , karbonhidrat fermantasyonu sonucu propiyonatlar ve bütiratlar gibi kısa zincirli yağ asitleri oluştururlar. Bu metabolitler otizm bozukluğuna ( R )  sebep olan nöroaktif özelliklere sahip olabilirler .

Farelerde davranış testleri, sodyum bütirat tedavilerinin antidepresanların ( R1, R2 ) etkilerini taklit edip etmediği konusunda karışık sonuçlar ortaya koymuştur .

Bağırsak Bakterilerin ve Enflamasyon Serotonin Metabolizmasını Etkilemektedir

( R ) ‘ dan triptofan metabolik yolunun kinüreni .

Kaynak: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15494706/

Triptofan tükenmesi her zaman depresyona yol açmazken, düşük serum triptofanı duyarlı kişilerde depresyonu hızlandırabilir ( R ).

IFN-α, IFN-γ ve TNF-α gibi inflamatuar sitokinlerin artışı, indolamin-2,3-dioksigenaz enziminin (IDO) aktivitesini artırabilir ve tirofotanın ve  kinolinik asit ( R )Nörotoksik maddeler triptofan tükenmesi yerine depresyona ( R ) neden olabilir .

Bifidobakteriyum infantis ile tedavi edilen sıçanlar , inflamatuar sitokinleri, artmış triptofan ve kinurenik asidi (triptofanın nöroprotektif bir metaboliti) ve tedavi edilmemiş sıçanlara kıyasla azaltılmış kynurenin seviyesine sahiptir  ( R).

Buna ek olarak, B. infantis’in  triptofan metabolizması üzerindeki bu etkileri, diğer B. longum’da görülemediği için suşlara spesifik olabilir . Bununla birlikte, B. longum  depresyonu azalttı ve sıçanlarda BDNF’yi artırdı ( R ).

Bu çalışma, bağırsak bakterilerinin triptofan metabolitlerini modüle etmesine ve depresyonu önlemeye yardımcı olabileceğine dair umut verici kanıtlar sunarken, bu mekanizmayı desteklemek için daha katı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bağırsak Bakterileri Beyni nasıl etkileyebilir?

Bağırsak içeriğinin merkezi sinir sistemi ile iletişim kurabilmesinin yollarından biri enterokromaffin hücreleri ve vagus siniri vasıtasıyla gerçekleşir .

Enterokromaffin hücrelerinin ve vagus sinirinin bağırsak bakterileri ile beyin arasındaki iletişimi içerdiğine inanılmaktadır, ancak yine de nasıl olduklarını tam olarak anlayamıyoruz ( R ).

Vagus Siniri Bağırsak ve Beyin Arasında Bağlantı yapar

• Bağırsak peristalizmini, sekresyonları ve bağırsak hücreleri ile bağırsak mikropları arasındaki iletişimleri kontrol eder.
• ECC hücrelerinin serotonini nasıl salgıladığını kontrol eder.
• Beynin geri kalan kısmı için serotonin üretmekten sorumlu raphe çekirdeği de dahil olmak üzere beynin birçok bölgesini sinirlendirir (kontrol eder)
• Her zaman böyle olmasa da, vagus sinirinin kesilmesi, bu iki çalışmada olduğu gibi, probiyotiklerin farelerde depresyon ve anksiyete üzerindeki etkilerini sık sık azaltmaktadır:
  • Lactobacillus rhamnosus(JB1) ‘ın tanıtımı  , farelerin beyinde gama-aminobütirik asit (GABA) reseptör fonksiyonunu değiştirerek daha yüksek kaygı ve azalmış depresyon ( R ) olan farelere neden oldu .
  • Bulaşıcı kolitli fareler kaygı benzeri bir fenotipe sahiptir, bu da Bifidobacterium longumNCC 3301’i ekleyerek normalleşebilir.   longum anksiyete benzeri fenotipi azaltır, ancak kolit üzerinde etkilere sahiptir ( R ).
• FDA, vagus sinir stimülasyonunu tedaviye dirençli depresyon tedavisinde 2001 yılında onayladı. Ağır tedaviye dirençli hastaların küçük bir çalışmasında bu tedaviye verilen uzun vadeli yanıt oranı yaklaşık% 44 iken remisyon oranı yaklaşık% 29, 1 ( R ) . Vagus sinir stimülasyonu : sindirim sistemi ve beyin arasındaki iletişimde önemli bir modülatör röl oynamaktadır vagus siniri tarafından kontrol edilen diğer organlar da bu yola katkıda bulunabilir.
• VNS ile tedavi edilen depresyonlu hastalardaki HPA eksen disfonksiyonunu izleyen bir başka çalışmada, HPAA disfonksiyonunun VNS ( R) sonrası depresyonun çözülmesiyle birlikte çözüldüğü bulunmuştur .